Мендес родился в семье тринидадского католика уроженца Нью-Йорка, преподавателя Джеймисона Питера Мендеса (род. 1939) и английской еврейки, детской писательницы Валери Хелен Мендес (урождённой Барнет, род. 1939)

​

Сэм поступил в Кембридж, участвовал в Чичестерском театральном фестивале. Самые известные его театральные постановки — мюзикл «Кабаре», «Вишнёвый сад» с Джуди Денч, «Голубая комната» с Николь Кидман, «Компания».

​

В 1989 году он был назначен первым директором театра «Минерва». 

​

В 1999 году состоялся режиссёрский дебют Сэма Мендеса — фильм «Красота по-американски», получивший пять «Оскаров», в том числе за лучшую режиссуру.

​

В 2003 году совместно с продюсерами Каро Ньюлингом

Caro Newling) и Пиппой Харрис (Pippa Harris) основал

компанию «Neal Street Productions» по производству

кинофильмов, театральных постановок и телесериалов

​

 В 2005 году Мендес снял военный фильм «Джархед» в сотрудничестве со своей продюсерской компанией Neal Street Productions. 

В 2008 году Мендес снял фильм «Дорога революции» 

​

Комедийная драма Мендеса «Прочь, мы уходим» открыла Эдинбургский международный кинофестиваль 2009 года. 

 Мендес получил премию «Золотой глобус» за лучшую режиссуру за достижения в режиссуре; 

25 января 2020 года он получил премию Гильдии режиссеров Америки за выдающуюся режиссуру — полнометражный фильм